从“筛分子”到“设计分子”，分子之心推进AI制药实验验证

7月31日，“AI+新药研发研讨会：从靶点到交易”在深圳举行。来自科研机构、创新药企业及产业服务平台的代表，围绕AI如何跨越靶点发现、分子设计和产业转化之间的鸿沟展开讨论。

大分子药物研发是其中较具挑战的环节。面对GPCR等膜蛋白、多特异性药物和条件激活型分子，研发人员不仅要解决靶点结合问题，还需兼顾选择性、表达量、稳定性和聚集倾向。传统方法较为依赖大规模筛选和多轮实验，周期长、试错成本高。

分子之心创始人许锦波在演讲中表示，AI带来的变化不只是提高结构预测速度，更是推动生物药研发从“大规模筛选”转向“可编程设计”：先定义靶点、表位、分子形式和性能要求，再由AI生成候选，并通过湿实验反馈持续迭代。

AI“创造”纳米抗体和环肽

从头设计是AI蛋白质技术的重要应用方向。与基于已有抗体进行突变优化不同，从头设计需要根据靶点生成新的氨基酸序列，并通过实验检验其折叠、结合和表达等性质。

目前，分子之心已在纳米抗体、环肽等具有产业价值且设计难度较高的分子模态上获得阶段性实验结果，覆盖TNFα、PD-L1、MDM2等十几个不同类型的靶点，初步显示出在不同靶点和分子模态中的应用潜力。

TNFα是自身免疫疾病领域的成熟靶点，已有多款药物上市，但市场竞争充分，对新分子的亲和力和开发性能提出了较高要求。据分子之心披露，按其结合实验判定标准，针对TNFα设计并测试的14个纳米抗体中，有7个显示结合活性，最优候选分子的结合亲和力达到51皮摩尔；针对PD-L1设计的30个候选纳米抗体中，有26个获得实验命中。

环肽具有相对紧凑的分子尺寸，但其环状构象、序列和功能之间关系复杂，设计难度较高。据现场公布的阶段性数据，在MDM2项目中，21个AI设计候选环肽中有16个显示可检测结合，最佳KD为13.7微摩尔；在PD-L1项目中，19个候选中有6个显示结合信号。虽然相关结果仍需进一步功能和成药性验证，但说明该方法能够跨越VHH与环肽这两类不同的分子模态，直接生成可进入实验验证的候选序列。

AI设计，从“能结合”走向“更可开发”

获得结合活性并不意味着候选分子能够继续开发。表达量低、纯度不足或容易聚集，都可能让一个有活性的分子止步于早期研究。AI设计的一项潜在价值，是将这些问题前移到候选分子的生成和筛选阶段。

分子之心在活动现场展示的多靶点数据显示，在10毫升规模的CHO细胞表达实验中，多批AI从头设计的VHH-Fc候选达到数百毫克/升，部分超过1克/升，并表现出较高的单体比例。以较具挑战的GPCR靶点CCR7为例，从头设计VHH的瞬时表达量均超过0.5克/升，纯度达到90%至99%，其中多个分子被验证为特异性结合分子。这意味着，相关设计开始在靶点结合之外，同步考虑分子能否被稳定制备和进一步研究。

相关能力也可用于处理已有项目的开发瓶颈。在一个受低表达和聚集问题制约的融合蛋白项目中，AI通过重新设计蛋白骨架，使候选分子的表达量提高约200倍，单体比例达到约90%，改善了该分子的表达和聚集问题，为后续开发评估提供了基础。

从候选生成到可开发性优化，上述任务并非由单一模型完成，而是依赖多类预测、生成和评估能力的协同。

MoleculeOS：“操作系统”连接模型与研发流程

支撑这些应用的是分子之心自主研发的AI原生生物经济操作系统MoleculeOS（简称MOS，https://mos.moleculemind.com/）。据分子之心介绍，MOS并非简单组合通用开源模型，而是建立在其自研蛋白质基础模型、结构预测和分子设计技术之上，形成从任务定义、候选生成、多维评估到实验反馈的闭环。

平台将相关能力组织为面向实际研发场景的工作流，围绕项目目标调度模型和科学计算工具，并记录候选筛选、模型判断和实验验证过程，以提高研发过程的可追踪性和复用性。

试用入口：https://mos.moleculemind.com/

MOS的重要技术底座之一，是分子之心自主研发的多模态蛋白质基础模型NewOrigin（达尔文）。据分子之心介绍，NewOrigin面向蛋白质设计任务构建，通过多模态生成、多层次数据和多指标评估，用于新蛋白质序列和结构的生成、评估与优化。

这一路线的产业价值不只取决于模型规模和算法指标，更取决于能否针对真实需求提出少量、高质量候选，通过湿实验接受检验，并在反馈中持续迭代。

AI变革生物药立项的评估方式

当AI能够用较少候选验证结合、表达和稳定性等关键假设时，它对研发的影响也会前移到项目立项阶段。过去，企业往往优先选择技术路径成熟、有先例可循且实验风险相对可控的项目。随着设计能力进入实验验证阶段，一些因靶点结构复杂、分子形式困难或开发风险较高而暂未推进的课题，有机会被重新评估。

许锦波认为，随着AI技术的应用，立项的核心问题也将由“能否筛选到一个活性分子”，转向“能否定义一个可计算、可验证的设计空间”。亲和力、选择性、表达、稳定性和作用机制等目标，可以在项目开始时同步进入设计。研发团队还可以先用数十个甚至更少的候选分子验证核心科学假设，再依据实验数据决定是否扩大投入。

从蛋白质结构预测，到生成面向特定靶点和功能的候选分子，AI大分子设计的应用范围正在逐步扩大。相关技术距离形成真正的新药仍需经过临床前和临床验证，但已为项目选择、候选设计和早期实验验证提供了新的技术引擎。